Situado em 1912 durante a era do excepcionalismo americano , o protagonista do jogo, o ex-agente da Pinkerton Booker DeWitt, é enviado para a cidade flutuante de Columbia para encontrar uma jovem mulher, Elizabeth, que foi mantida em cativeiro para os últimos 12 anos.
Embora Booker resgate Elizabeth, os dois são perseguidos por facções da cidade em conflito, os nativistas que defendem os americanos e o Vox Populi, um grupo rebelde que representa as pessoas comuns.
Booker então percebe que Elizabeth é o ser central para este conflito, e que ela também possui estranhos poderes para manipular fendas no contínuo espaço-tempo que assolam Columbia.
