No game, você assume o controle de dois personagens: Mega Man e Proto Man. Esta aliança busca acabar de uma vez por todas com um terrível vírus conhecido como Robotenza, uma espécie de gripe que vem infectando toda a raça robótica. Nem mesmo o malvado Doutor Willy e a simpática Roll foram poupados.
A jogabilidade é basicamente a mesma dos títulos anteriores. O jogador corre pelas fases e atira em seus oponentes para destruí-los, podendo segurar o botão para um disparo mais potente. Proto Man ainda conta com um escudo.
Uma das grandes novidades do jogo é o Easy Mode. Ao selecionar esta opção, o jogador pode desfrutar de uma versão mais light do jogo, com inimigos mais fáceis e chefes modificados adequadamente para facilitar a experiência. Os gráficos do game continuam no mesmo estilo clássico, assim como a trilha sonora.
