Inspirado em clássicos como Indiana Jones e Tomb Raider, Uncharted nos coloca no papel de Nathan Drake, um explorador que tem grandes sonhos. Ao localizar o túmulo de seu ancestral, o famoso explorador Francis Drake, Nathan acredita ter encontrado o caminho para o El Dorado.
No entanto, Nathan não é o único atrás do tesouro. Ele terá que correr contra um grupo de mercenários que não medem esforços na hora de conseguirem o que querem. Esse é o início dessa lendária franquia da Naughty Dog.