O jogo rola em 2005 entre os eventos de RE 4 e RE 5. A ação rola com a galera do BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance), para ser mais preciso, com a Jill Valentine e seu novo parceiro Parker Luciani. O jogo se desenrola principalmente num suposto navio cruzeiro abandonado, onde Jill e Parker estão procurando pelo Chris Redfield, os dois acabam nesse navio devido ser o local onde receberam as últimas coordenadas de GPS do Chris.
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