Na trama, Ezio retorna em sua luta contra a poderosa ordem dos Templários. Agora um lendário Mestre Assassino, ele precisa viajar até a maior cidade italiana, Roma, centro de poder, ganância e corrupção, para desferir um golpe no coração do inimigo. Aniquilar os tiranos corruptos escondidos não exigirá apenas força e habilidade, mas liderança – Ezio comandará uma irmandade inteira que lutará ao seu lado.
Leonardo Da Vinci, Maquiavel e Caterina Sforza aparecerão. Entre as novas armas e recursos estão dardos envenenados, para-quedas, uma nova máquina voadora e mais…
