The Last of Us começa numa zona de quarentena em Boston, vinte anos depois da praga. A órfã de 14 anos, Ellie, vive numa pequena casa de madeira, e Joel, um traficante que vende drogas e armas no mercado negro dentro da zona de quarentena. Num evento desconhecido acontece e Joel promete a um amigo que está a morrer que irá proteger Ellie e ajudá-la a escapar.
Assim ambos saem da zona de quarentena, e o jogo começa a percorrer várias áreas dos Estados Unidos, incluindo a cidade de Pittsburgh pós-apocalíptica e outras localizações agora reclamadas pela natureza.
