De acordo com o ranking de vendas da empresa de pesquisas NPD, Resident Evil 5 obteve a primeira e quarta colocações no total de vendas de games no mês de março, somando 1,5 milhão de unidades vendidas nos Estados Unidos. A versão para Xbox 360 ficou com o 1º lugar, com 938 mil cópias vendidas. O game para Playstation 3 vendeu 585 mil unidades e obteve a 4ª posição. O total inclui também as vendas de edições de colecionador, mas não considera as edições que acompanhavam bundles de consoles.
