Assim como seu antecessor, Resident Evil 6 funciona com um sistema de fases. Uma vez completados, eles podem ser jogados novamente de acordo com a vontade do jogador. Isso vale também para os momentos em que existe um encontro entre duas campanhas diferentes, como é o caso do confronto entre o Ustanak e um grupo de personagens principais.
De acordo com o produtor Yoshiaki Hirabayashi, o game contará com um sistema de dificuldade que se adaptará à habilidade dos jogadores e até mesmo à potência das armas usadas por ele. Sendo assim, caso um usuário iniciante se conecte a um jogo com outro que possua os equipamentos mais poderosos do game, a energia dos inimigos será balanceada para que nenhum monstro morra com um único disparo.
Hirabayashi também voltou a falar sobre a inteligência artificial do título, que será melhor que a de Resident Evil 5. Segundo ele, ainda é possível perceber as diferenças entre estar acompanhado do computador ou de um adversário real, mas o jogo não dará um aviso quando um jogador se unir à partida.
