Liberation decorre em Nova Orleans, entre 1765 e 1780, na linha de tempo entre o fim da Guerra Franco-Indígena e meados da Revolução Americana.
O jogo segue a história de Aveline de Grandpré, uma mulher Assassina de ascendência Africano-Francesa. Aveline é recrutada para a Irmandade dos Assassinos por Agate, uma escrava fugitiva, que atua como sua mentora. O enredo desenvolve-se em volta da prática cultural plaçage, onde homens franceses e espanhóis ricos arranjavam casamentos com mulheres de descendência africana, indiana ou crioula, permitindo assim a essas mulheres e aos seus filhos ganharem poder e posições de relevo na sociedade.
Liberation não é visto através das memórias de Desmond Miles, o protagonista da série; mas sim um “produto” criado pelo Abstergo.
