De volta às arriscadas investidas de Gordon e Alyx para salvar o mundo, o jogo começa aonde o Episode One encerrou, em um trem em direção a White Forest, aonde se localiza a base da resistência humana.
Após a explosão do reator do portal dos Combine, o planeta enfrenta a devastação de tempestades de portais e a City 17 está destruída e inabitável. O jogo também dá a introdução de um novo tipo de inimigo, o Hunter (Caçador) que tem o tamanho de um humanóide. É quando então um deles fere Alyx gravemente.
Cabe então a Gordon com a ajuda de vortigaunts aliados para salvar Alyx da morte, dando o desafio de escapar de uma colônia inteira de formigas-leão (predador de espécie alienígena), os Antlions, vistos no primeiro jogo (só que mostrando duas novas formas da espécie, uma que ataca atirando esporos tóxicos, as Antlion Worker; e os “suculentos” vermes) para conseguir um artefato que poderia salvá-la.
