Lost Horizon é ambientado em 1930 em locações como Hong Hong, Tibete e Marrocos, colocando o jogador em busca de um dos grandes segredos da humanidade. O enredo apresenta uma história em que os nazistas procuram por armas secretas que possam auxiliar em seus planos de conquista mundial e por uma chave que destrave o deus mítico Shambala.
O protagonista Fenton Paddock, soldado britânico aposentado, aceita o convite de liderar uma expedição ao Tibete, sem saber que essa busca o levará a descoberta de um segredo que deve mudar o curso da história mundial.