Situado no Reino Canopy, Skullgirls narra o conto de oito mulheres guerreiras em sua luta para recuperar um artefato de concessão de desejos conhecido como “Skull Heart”. Como diz a lenda, a cada sete anos, este coração enigmático concede um desejo há uma jovem mulher … mas este poder pode ter um preço terrível. Se seu coração é impuro, seu desejo não será realizado e ela será transformada em uma Skullgirl.
