O jogo segue depois dos acontecimentos de Ratchet & Clank: A Crack in Time. O jogo começa quando o Dr. Nefarious, o principal antagonista do jogo, tem um plano diabólico para destruir Ratchet & Clank de uma vez por todas, até que o plano dele acabou dando errado, fazendo com que Ratchet e Clank se percam, e Qwark e Nefarious juntamente pegaram a armadilha de uma máquina misteriosa conhecida apenas como a Creature Collector. Agora, eles são forçados a trabalhar juntos e cooperar a fim de escapar da máquina, e voltar para casa.
