A Naughty Dog esclareceu, em entrevista com o site alemão Playm, que ao contrário do que acontecia em The Last of Us onde os jogadores podiam jogar com Ellie e Joel em determinadas partes do jogo, em Uncharted 4 isso não irá acontecer.
Apesar da aparição do irmão de Nathan em Uncharted 4, o estúdio esclareceu que a série sempre foi sobre Nathan Drake e a sua aventura. Sendo assim, os jogadores poderão controlar apenas Drake ao longo do jogo.
Para além disso, o estúdio explicou que Uncharted 4 vai oferecer aos jogadores mais liberdade quando comparado com os seus antecessores, mas que não esperem um mundo totalmente aberto.
Uncharted 4 foi concebido de forma a oferecer aos jogadores mais opções sobre como abordar determinados objectivos. No entanto se os jogadores quiserem jogar de uma forma mais linear, indo directamente de um ponto para o outro, também poderão fazê-lo. Tudo dependerá da forma como queiram jogar.