Monster Hunter 4 Ultimate traz um novo tipo de ameaça: um vírus que quando infecta certos monstros, os deixa ainda mais letais do que o costume. Até o momento, tudo que se sabe é que o vírus tem relação com um dos novos monstros do jogo, Gore Magala, cujos poderes incluem até a capacidade de ressuscitar outros monstros como Tigrex (sim, é isso mesmo que você leu).
Para combater tais ameaças, existirá uma espécie de instituto no jogo, que visa a pesquisa e criação de itens que auxiliem no combate do vírus.
Por exemplo: é possível criar uma espécie de Earplug de emergência, que bloqueia o efeito dos gritos dos monstros, até então tal habilidade só era possível ser adquirida através de skills das armaduras. Outros itens incluem Whetstones que aumentam o dano contra monstros que estejam com o vírus, Dust of Life que recuperam mais vida do que o habitual, assim como diversos outros que serão criados durante o jogo.
Monster Hunter 4 Ultimate chega ao ocidente no início de 2015.