Em entrevista ao site Game Reactor, o diretor de som de Resident Evil 6, Wataru Hachisako, afirmou que a Capcom preferiu seguir por um caminho completamente inédito na hora de compor as trilhas e efeitos do game. Segundo ele, nenhum material dos títulos antigos poderá ser ouvido no novo jogo, que contou com uma atenção toda especial ao áudio.
De acordo com Hachisako, o principal desafio foi criar os sons dos equipamentos utilizados pelos personagens. A presença de gadgets futuristas é citada como um dos principais problemas, já que os aparelhos não existem na vida real e, sendo assim, não possuíam muitas bases para captação de sons. O mesmo vale para os monstros, criaturas não-humanas que tiveram de ter rugidos criados do zero.
O diretor afirma que o trabalho do compositor Ryuichi Sakamoto, assim como a banda Yellow Magic Orchestra são as grandes inspirações de sua carreira. O silêncio também foi parte integrante do trabalho em Resident Evil 6, seja para marcar um efeito de tensão vindoura ou para realçar elementos como sons ambientais ou de chuva.
Já para o diretor de arte do game, Mitsuhiko Takano, a grande fonte de inspiração de RE6 são os filmes e mangás, pelas de mídia que são consumidas frequentemente por boa parte da equipe de desenvolvimento do game. Segundo ele, o sexto título da franquia traz elementos nunca antes vistos na série, principalmente no que toca o aspecto apodrecido dos zumbis.
Isso, porém, trouxe um problema já que, muitas vezes, a violência extrema teve de ser abrandada para se encaixar não apenas com o folclore da franquia, mas também para evitar que o título fosse nojento ou chocante desnecessariamente. De acordo com Takano, tudo faz parte de um ensejo e nada está presente em Resident Evil 6 sem que faça um sentido.
O diretor de jogabilidade Masato Miyazaki conta também sobre mais um dos conceitos abandonados do game, uma batalha contra zumbis que seria tão extensa a ponto de alongar o tempo de desenvolvimento do game. Já o líder de modelagem de personagens, Makoto Fukui, conta que diversos designs de inimigos foram deixados de lado, inclusive alguns gigantescos, capazes de consumir toda a memória dos consoles.