Misturando ação e survival horror, Resident Evil 6 promete trazer uma experiência dramática de terror em 2012. Os favoritos da série, Leon S. Kennedy e Chris Redfield são acompanhados por novos personagens, incluindo Jake Muller, para enfrentar uma ameaça bioterrorista em escala mundial, enquanto a narrativa ocorre entre a América do Norte, o um estado do Leste Europeu chamado Edonia e a cidade chinesa de Lanshiang.
Resident Evil 6 traz três histórias distintas, porém intrelaçadas, cada uma com um par de protagonistas para jogar em single player ou co-op, tanto online quanto offline. Leon S. Kennedy está acompanhado pela agente norte-americana Helena Harper, enquanto Chris forma uma equipe com seu parceiro da BSAA, Piers Nivans. Finalmente, o mercenário e filho do infame Albert Wesker, Jake Muller, está acompanhado por Sherry Birkin, a filha de ex-cientistas da Umbrella, William e Annette. Todos os seis enfrentam um novo horror - o virulento C-vírus, que foi liberado sem suspeitas em um mundo despreparado, criando novas e mortais transformações.
- Agora, os zumbis podem correr, saltar e até mesmo usar armas.
- O J'avo aparece no conflito na Europa Oriental e pode se regenearar quando sofre danos. Se o J'avo é atingido em uma área em específico, pode sofrer mutações e gerar formas novas.
- O C-Vírus gera uma nova criatura chamada Chrysalide, que leva o processo de mutação ainda mais longe enquanto ocorre uma metamorfose completa.
- Modo Mercenaries retorna.
- Novo sistema de controles: jogadores podem atirar enquanto andam, rolar em qualquer direção, há sistema de cobertura e um sistema de ataques melee melhorado.
E a melhor novidade de todas: Resident Evil 6 terá legendas em português brasileiro, com áudio em inglês, francês, alemão, espanhol e italiano.