Lucky Luke é uma paródia sobre as aventuras de um cowboy no Velho Oeste com todos os clichês que se pode imaginar e "Go West!", por sua vez, inspira-se no HQ conhecido como "The Caravan" ("A Caravana"). A missão principal é escoltar os notórios irmãos Dalton até Nova York, onde serão julgados.
Porém, acontece o previsível: os Dalton escapam, roubam bancos e promovem todo o tipo de confusão. Com isso, sobra para Lucky Luke e seu fiel cavalo Jolly Jumper colocarem as coisas em ordem, em uma aventura com direito tribos de índios mortais e, claro, até mesmo um trem de carga, onde os bandidos escondem seus ganhos.
Dentre os personagens jogáveis, além de Luke, estão os irmãos Dalton, em uma série de divertidas e coloridas paisagens, dos desertos até as ruas da Big Apple. Uma seleção de minigames ajuda a dar variedade ao jogo, entre tiroteios, cavalgadas, danças e gincanas musicais.
Além do modo Story, o jogador pode convidar três amigos para ver quem é o mais rápido no gatilho.